李固再次站出来反对，联合司徒胡广、司空赵戒共同上书，请求立刘蒜为帝。梁冀对李固彻底动了杀心。他先是罢免了李固的太尉之职，随后又诬陷李固与刘蒜“图谋造反”，将其打入大牢。李固的门生故吏纷纷上书求情，梁冀怕夜长梦多，竟在狱中派人将李固毒杀。与李固一同反对梁冀的杜乔，也被梁冀诬陷为“李固同党”，在狱中受尽折磨后被杀。两人的尸体被扔在洛阳城外。
刘志即位后，是为桓帝。他深知自己能当上皇帝，全靠梁冀的“恩赐”，因此对梁冀百般顺从。即位之初，他便下诏封梁冀为“安定侯”，食邑万户，又将梁冀的弟弟梁不疑、梁蒙，儿子梁胤都封为列侯。梁冀的妻子孙寿，也被封为“襄城君”，享有与公主同等的待遇，甚至可以推荐官员入朝为官。
此时的梁冀，掌握着官员任免的“生杀大权”，各州郡的刺史、太守上任前，都必须先到梁冀府中“谢恩”，献上重金厚礼，否则便会被罢免甚至杀害。辽东太守侯猛上任时，因没有去拜见梁冀，梁冀便找了个借口，将侯猛腰斩于市；宛县县令吴树因拒绝梁冀的亲信索要贿赂，被梁冀派人在途中刺杀。
为了搜刮财富，梁冀还发明了“白夺”的手段——他派人去各地调查富户，然后诬陷他们“偷税漏税”或“私藏赃物”，将其家产全部没收，据为己有。扶风富户孙奋，家中有财富数千万，梁冀便派人向孙奋“借”钱五千万。孙奋舍不得，只给了三千万，梁冀大怒，诬陷孙奋“母亲曾是梁家的奴婢，私藏梁家财物”，将孙奋打入大牢，全家都被折磨致死，数千万家产全被梁冀夺走。
梁冀还大肆兼并土地，在洛阳城外建造了一座绵延数十里的“兔苑”，专门用来养兔子。他下令各地官员抓捕兔子，在兔子身上做上标记，若有人敢伤害兔子，便会被处以死刑。有一个西域商人不知情，误杀了一只兔子，竟株连了十余人，全部处死。他的府邸更是奢华至极，与皇宫相比也毫不逊色——府中楼阁相连，雕梁画栋，金玉满堂，连柱子上都包裹着锦绣。
据《后汉书·梁冀传》记载，梁冀专权期间，“威行内外，百僚侧目，莫敢违命”。桓帝虽然名义上是皇帝，却连任免一个郎中都要经过梁冀的同意。有一次，桓帝想任命自己的亲信为尚书，梁冀不同意，桓帝便不敢再提。甚至梁冀的家奴在街上杀人，官吏也不敢抓捕——梁家的权势，已经超越了皇权，成为东汉王朝实际的“统治者”。
延熹二年（公元159年），梁太后去世，而他的妹妹梁皇后（梁女莹）因多年无子，又嫉妒桓帝宠爱其他嫔妃，竟用毒药杀害了桓帝的宠妃田圣。桓帝得知后，虽然表面上不敢发作，心中却早已埋下了仇恨的种子——他忍了梁冀十三年，如今太后驾崩，皇后失德，到了反击的时候了。
桓帝深知梁冀的势力遍布朝野，稍有不慎便会满盘皆输。他不敢与大臣商议，只能找身边最信任的宦官。当时，桓帝最信任的宦官有五个：单超、徐璜、具瑗、左悺、唐衡。这五人都曾因小事被梁冀羞辱，对梁冀心怀怨恨。
一天，桓帝借口“如厕”，避开了梁冀的眼线，将单超、左悺召到厕所里。他关上厕所门，压低声音说：“梁冀专权跋扈，杀朕的宠妃，害朕的忠臣，朕想除掉他，你们愿意帮朕吗？”单超、左悺又惊又喜，连忙磕头：“臣等早就想除掉梁冀，只是怕陛下没有此意！若陛下下定决心，臣等愿效死力！”桓帝见二人同意，又召来徐璜、具瑗、唐衡，五人在厕所里约定共同铲除梁冀。
为了确保计划成功，桓帝与五名宦官做了周密的部署：首先，由具瑗率领宫中禁军，控制皇宫大门，防止梁冀的亲信入宫；其次，由单超起草诏书，宣布梁冀的罪状，罢免其大将军之职；最后，由左悺、唐衡带领禁军，包围梁冀的府邸。
延熹二年八月丁丑日，桓帝按照计划行动。具瑗率领一千余名禁军，突然关闭了皇宫的所有大门，将梁冀在宫中的亲信全部逮捕。单超则手持诏书，来到朝堂之上，宣读梁冀的罪状：“大将军梁冀，弑杀质帝，诬陷忠良，搜刮民财，图谋不轨，罪该万死！”大臣们早已对梁冀恨之入骨，见桓帝终于动手，纷纷表示支持。
梁冀在府中得知消息后，顿时慌了手脚。他没想到，这个懦弱了十三年的桓帝，竟然敢对自己动手。他试图召集亲信反抗，却发现府外已经被禁军包围，亲信们要么被逮捕，要么早已逃跑。孙寿见大势已去，哭着对梁冀说：“我们作恶太多，如今是报应来了！”梁冀看着满府的金银财宝，又想到李固、杜乔的下场，知道自己难逃一死。当天傍晚，梁冀与孙寿一同自杀身亡。
梁冀自杀后，桓帝下令抄没梁家的家产。禁军在梁冀府中搜出了黄金三万斤、白银一百万斤、绸缎数千万匹，还有无数的珍宝、田宅、奴婢，总价值高达三十亿钱。这个数字，相当于当时东汉王朝半年的财政收入。桓帝将这些财富一半充入国库，一半赏赐给功臣和禁军，同时下诏减免天下百姓的赋税。
随后，桓帝开始清算梁冀的党羽。梁冀的家族成员，无论老少，全部被处死；与梁冀勾结的官员，从三公到州郡太守，共有三百余人被罢免或处死，朝堂为之一空。曾经权倾朝野的梁家，一夜之间灰飞烟灭。
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