夏言死后，严嵩如愿以偿地进入内阁，担任内阁次辅。此时的内阁首辅是翟銮，严嵩凭借着嘉靖帝的信任和手中的权力，渐渐架空了翟銮，朝中大小事务皆由严嵩决断。嘉靖二十八年（1549 年），翟銮因儿子科举舞弊之事被弹劾，严嵩趁机落井下石，最终翟銮被罢官，严嵩正式升任内阁首辅，开始了他长达近二十年的掌权生涯。
成为首辅后，严嵩更加注重讨好嘉靖帝，凡事都先揣摩皇帝的心意，再做出决策。每次向嘉靖帝汇报工作，严嵩都会准备多个方案，根据皇帝的脸色和语气调整自己的意见，从不敢违背皇帝的意愿。对于嘉靖帝修道所需的青词和各种仪式，严嵩更是亲力亲为，有时为了写出一篇让皇帝满意的青词，他会通宵达旦地修改。
严世蕃是严嵩的独子，虽相貌丑陋，一只眼睛失明，却极具才智。嘉靖帝平时喜欢用密诏的形式向大臣询问政事，密诏中常引用一些道教典籍中的语句，晦涩难懂。朝中大臣大多无法理解密诏的含义，而严世蕃却每次都能准确地写出回复，深得嘉靖帝认可。严嵩也因此对严世蕃极为依赖，朝中许多事务都交由严世蕃处理，严世蕃也趁机结党营私，收受贿赂，人称“小丞相”。
在严嵩父子的把持下，明朝的朝政日渐腐败。官员的任免不再以才能和品德为标准，而是以贿赂的多少来决定。想要升迁的官员，只需向严家送上足够的钱财，便能得到想要的官职。据《明史》记载，当时严家的财富堆积如山，仅查抄出的黄金就有三万余两，白银二百万余两，还有大量的房产、田地、古玩字画等。严嵩的亲信也在各地搜刮民脂民膏，欺压百姓，导致民怨沸腾。
对于朝中敢于反对自己的大臣，严嵩向来毫不留情。嘉靖三十年（1551 年），御史王宗茂弹劾严嵩贪赃枉法、结党营私，严嵩恼羞成怒，在嘉靖帝面前诬陷王宗茂，最终王宗茂被降职外放。嘉靖三十二年（1553 年），兵部员外郎杨继盛上疏弹劾严嵩“十大罪”，列举了严嵩专权误国、陷害忠良、贪赃枉法等十条罪状，言辞恳切，证据确凿。严嵩看到奏疏后，又惊又怒，他向嘉靖帝哭诉自己被诬陷，同时指使亲信弹劾杨继盛，称其“妄议朝政，沽名钓誉”。嘉靖下令将杨继盛逮捕入狱。在狱中，严嵩指使狱卒对杨继盛严刑拷打，想要逼迫他认罪，杨继盛却始终坚贞不屈。嘉靖三十四年（1555 年），严嵩担心杨继盛会被释放，遂趁朝廷处决其他罪犯之机，将杨继盛的名字加入处决名单中，最终杨继盛被斩首于西市。
嘉靖三十八年（1559 年），俺答汗再次率军入侵明朝边境，直逼京师。当时负责京城防务的大臣是仇鸾，仇鸾本是严嵩的亲信，却因与严世蕃发生矛盾而与严嵩反目。面对俺答汗的大军，仇鸾束手无策，只得紧闭城门，任由蒙古军队在城外劫掠。严嵩为了保住自己的地位，竟然向嘉靖帝建议“坚壁清野，不与交战”，导致蒙古军队在京城附近劫掠数日，满载而归。此次事件被称为“庚戌之变”，暴露了明朝边防的虚弱，也让嘉靖帝对严嵩开始心生嫌隙。
随着年龄的增长，严嵩的精力日渐衰退，对朝政的掌控力也大不如前。而严世蕃不仅大肆收受贿赂，还时常干预朝政，甚至敢对嘉靖帝的决策指手画脚。嘉靖四十一年（1562 年），御史邹应龙因长期不满严嵩父子的专权，遂上疏弹劾严世蕃，列举了严世蕃贪赃枉法、生活糜烂、干预朝政等罪状。此时的嘉靖帝对严氏父子早已有所不满，再加上内阁次辅徐阶的暗中推动，遂下令将严世蕃逮捕入狱，随后又将严嵩罢官，令其回乡养老。
严嵩罢官后，徐阶成为内阁首辅，他深知严世蕃不死，严嵩仍有复出的可能，于是暗中搜集严世蕃的罪证。不久后，徐阶发现严世蕃勾结倭寇，意图谋反。徐阶立即将此事上报嘉靖帝。最终，严世蕃以“通倭谋反”的罪名被判处死刑，于嘉靖四十四年（1565 年）被斩首于西市。
严世蕃死后，严嵩被削籍为民，家产也被查抄。此时的严嵩已八十七岁，失去了所有的权势和财富，只能寄居在老家的墓舍中，靠邻里的接济度日。嘉靖四十五年（1566 年），严嵩在孤独与贫困中病逝，被一位老仆人草草埋葬在自家的祖坟旁。
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