乾隆六十年（1795年），乾隆帝为兑现“在位不超过康熙六十一年”的承诺，禅位于十五子颙琰（嘉庆帝），自称“太上皇”，但仍掌握朝政大权，和珅依旧受其倚重，继续担任领班军机大臣。
嘉庆帝早年便对和珅的贪腐与专权不满。乾隆五十九年（1794年），嘉庆帝欲召其师朱珪（时任福建巡抚）回京任大学士，和珅得知后，在乾隆帝面前进谗言，称“朱珪与嘉庆帝过从甚密，恐有结党之嫌”，导致朱珪被调往浙江，嘉庆帝亦遭乾隆帝告诫。此后，嘉庆帝表面对和珅保持恭敬，甚至在朝堂上称赞其“办事得力”，暗中却命朱珪、王杰、刘墉等大臣收集和珅罪证，等待时机。
乾隆禅位后，和珅“挟太上皇以号令皇帝”，凡嘉庆帝的旨意需经其过目后下发，军报、奏折需先送和府再呈乾隆帝，嘉庆帝任命亲信的提议多次被和珅驳回。即便如此，嘉庆帝始终隐忍不发，直至乾隆帝驾崩。
嘉庆四年正月初三（1799年2月7日），乾隆帝在养心殿驾崩，享年八十九岁。同日，嘉庆帝以“总理丧事”为由，将和珅留在宫中，切断其与外界联系；密令朱珪从安徽回京，王杰、刘墉等人控制刑部、大理寺等司法机构。
正月初八（2月12日），嘉庆帝下旨，历数和珅“贪赃枉法、结党营私、欺君罔上、僭越礼制”等二十条大罪，革除其所有职务，逮捕入狱，关押于刑部大牢。同日，命王杰、刘墉率军查抄和珅府邸及各处产业，查抄清单显示，其家产包括房屋三千间、田地八千顷、赤金六万两、白银九百万两、当铺七十五家、银号四十二处、古玩字画数千件等，总价值约11亿两白银。
嘉庆帝最初欲将和珅凌迟处死，其儿媳固伦和孝公主入宫求情，恳请“留其全尸”。嘉庆帝顾念兄妹之情及乾隆帝颜面，改判和珅白绫自尽。正月十八（2月22日），和珅自缢身亡，时年四十九岁。死前，他写下绝笔诗：“月色明如许，嗟余困不伸。百年原是梦，卅载枉劳神。”
和珅死后，其府邸被嘉庆帝赐给恭亲王奕欣，成为后来的恭王府；家产大部分归入内务府内库，用于填补国库亏空，部分赏赐给王杰、刘墉等有功大臣；家人除和琳之子（和琳生前平定苗疆有功，已去世）得以赦免外，其余均被流放到新疆；亲信苏陵阿、伊江阿等人被革职查办，流放边疆。
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