同年，另一支起义军“赤眉军”在山东爆发，首领樊崇率领起义军转战山东、河南一带，队伍迅速发展到数十万人。绿林军与赤眉军遥相呼应，形成了夹击新朝的态势。
地皇四年（公元23年），绿林军拥立西汉宗室刘玄为帝，改元“更始”，建立“更始政权”。刘玄即位后，任命刘演为大司徒，刘秀为太常偏将军，率军攻打宛城（今河南南阳）。王莽得知后，惊恐万分，派遣大司徒王寻、大司空王邑率领四十二万大军，号称“百万”，前往宛城镇压，妄图一举消灭绿林军。
官军行至昆阳（今河南叶县）时，与刘秀率领的数千绿林军遭遇。王寻、王邑自恃兵多将广，根本不把绿林军放在眼里，下令将昆阳城团团围住，昼夜攻打。刘秀见官军轻敌，亲率十三名骑兵突围，前往定陵、郾城调集援兵。随后，刘秀率领三千精锐骑兵，迂回到官军后方，突袭官军大营。
当时，昆阳城内的绿林军也趁机出城反击，官军腹背受敌，顿时大乱。更巧合的是，天降暴雨，狂风大作，屋顶的瓦片都被吹飞，官军自相践踏，死者不计其数。王寻在乱军中被杀，王邑仅率数千残兵逃回长安。昆阳之战，绿林军以少胜多，彻底摧毁了新朝的军事力量。
昆阳之战后，绿林军乘胜追击，兵分两路攻打长安。一路由刘演率领，攻打洛阳；另一路由申屠建、李松率领，直取长安。王莽得知官军大败的消息后，惊慌失措，只能招募囚徒、奴隶组成“新军”，前往抵御绿林军。但这支临时组建的军队毫无战斗力，刚一交战就四散奔逃。
地皇四年十月初一，绿林军攻入长安外城，王莽逃入未央宫的渐台，试图依靠少量侍卫负隅顽抗。绿林军士兵涌入渐台，与王莽的侍卫展开激战，侍卫们纷纷战死，王莽被商人杜吴发现，杜吴一刀将其杀死，随后割下王莽的头颅，交给绿林军将领公宾就。公宾就将王莽的头颅悬挂在长安街市上，百姓纷纷上前唾骂、踩踏，甚至有人割下王莽的舌头吃掉——这个曾经以“谦恭”闻名的帝王，最终落得如此凄惨的下场。
王莽死后，新朝灭亡，历时仅十五年。而他的头颅，被后来的东汉政权收藏在武库中，直到西晋元康五年（公元295年），武库失火，才被烧毁。
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