梁冀的祖父梁统是东汉开国元勋，父亲梁商承袭高山侯爵位后，凭借外戚身份（梁商之妹嫁与和帝之弟清河王刘庆），一路升至大将军，成为顺帝一朝最受信任的臣子。永建三年（公元128年），梁商的女儿梁妠被选入宫，次年被册封为贵人，阳嘉元年（公元132年）又晋为皇后，这让梁家从“功臣世家”彻底跃升为“椒房之亲”，成为东汉最顶级的外戚家族。
作为梁家嫡子，梁冀少年时便凭借父荫入仕，先任黄门侍郎，后迁侍中，不到二十岁就当上了执金吾——这是负责京城治安的要职。可梁冀对政务毫无兴趣，每日只知带着家奴出城打猎、在府中聚赌酗酒，强抢民女。可是梁商护短，助长了梁冀的嚣张气焰。后来梁冀官职升至河南尹，成为京畿地区的最高行政长官。
在河南尹任上，梁冀的暴虐本性彻底暴露。他纵容手下掠夺百姓财产，甚至将反抗的平民诬为“盗贼”，满门抄斩。洛阳令吕放是梁商的亲信，看不惯梁冀的胡作非为，便私下向梁商告状。梁冀得知后，竟派刺客在吕放回家的路上将其杀害，随后又嫁祸给吕放的仇家，连坐了一百多人。事后，他还假惺惺地向梁商请罪，梁商竟只是训斥了几句便不了了之。
建康元年（公元144年）八月，顺帝在玉堂前殿驾崩，年仅三十岁。此时，太子刘炳年仅两岁，尚在襁褓之中。梁皇后临朝听政，任命梁冀为大将军，与太傅赵峻、太尉李固共同辅政。
两岁的刘炳即位，是为冲帝。梁冀以大将军之职总揽朝政。他不断提拔自家亲信：舅舅梁显任太仆，堂弟梁让任司空，连妻子孙寿的家族都有十余人封侯。朝堂之上，凡是反对他的官员，轻则被贬，重则下狱。太尉李固是东汉有名的贤臣，他见梁冀专权，多次劝他“罢黜奸佞，任用忠良”，可梁冀根本不予理睬，反而在梁太后面前诋毁李固，说他“结党营私，图谋不轨”。
冲帝在位仅半年，便在永嘉元年（公元145年）正月夭折。皇位再次空悬，李固主张立年长的清河王刘蒜，认为“年长之君能亲政，可避外戚专权之祸”；梁冀却另有打算——刘蒜年长且素有贤名，若他即位，自己必然无法继续掌权。他私下与梁太后商议，决定立勃海王刘鸿之子刘缵为帝，只因刘缵当时年仅八岁，便于控制。
为了迫使大臣同意，梁冀在朝堂上公然威胁群臣：“清河王素有反相，若立他为帝，恐生祸乱！勃海王之子年幼仁孝，才是天命所归！”大臣们慑于梁冀的威势，大多沉默不语。唯有李固坚持己见，与梁冀据理力争。梁冀见状，竟拂袖而去，随后以梁太后的名义下诏，直接立刘缵为帝，是为质帝。李固的反对，让梁冀记恨在心，他暗自下定决心：这个李固，迟早要除了他。
质帝刘缵虽年幼，却异常聪慧。他即位后，见梁冀在朝堂上颐指气使，大臣们无不畏惧，便私下问身边的宦官：“那个总在殿上训斥大臣的将军，是谁啊？”宦官低声回答：“是大将军梁冀，太后的哥哥。”质帝点点头，将“梁冀”这个名字记在了心里。
本初元年（公元146年）六月，朝堂举行朝会。梁冀像往常一样，站在殿中，对大臣们指手画脚，甚至当众呵斥一位奏事的尚书。质帝坐在龙椅上，看着梁冀嚣张的模样，再也忍不住，脆生生地说了一句：“此跋扈将军也！”
这句话像一颗惊雷，炸响在朝堂之上。大臣们瞬间噤声，梁冀猛地回头，死死盯着质帝，眼中闪过一丝杀意——他没想到，这个八岁的孩子，竟然敢当众直呼自己“跋扈”！若等他长大亲政，自己还有活路吗？散朝后，梁冀回到府中，立刻召来心腹张恽，咬牙道：“那个小皇帝，留不得！”
张恽是梁冀的首席谋士，也是宫中的小黄门。他深知梁冀的手段，便提议用“毒饼”杀人——既隐蔽，又能伪装成“急病身亡”。次日，张恽带着一盒掺了剧毒“鸩酒之毒”的蒸饼，以“给陛下送点心”为由进入皇宫。质帝正觉得饥饿，拿起蒸饼便吃了起来。刚吃了几口，他便觉得腹痛如绞，口吐白沫，连忙召来太尉李固。
李固闻讯赶来时，质帝已经奄奄一息。他紧紧抓住李固的手，虚弱地说：“朕吃了……吃了那个饼，好难受……”李固正要让人去请太医，梁冀却突然从门外走进来，厉声阻止：“陛下只是肚疼，片刻便好了，无需医治！”李固看着梁冀冰冷的眼神，瞬间明白过来——饼是被梁冀下了毒的！可他没有证据，只能眼睁睁看着质帝在痛苦中死去，年仅九岁。
质帝驾崩后，梁冀再次掌握了“立帝之权”。他生怕李固再提议立刘蒜，便抢先一步与梁太后商议，决定立蠡吾侯刘志为帝。刘志当时十五岁，是梁太后的妹夫（娶了梁冀的妹妹梁女莹），性格懦弱，正是梁冀心中的“理想傀儡”。为了堵住大臣们的嘴，梁冀甚至伪造了“天人感应”的祥瑞，说“蠡吾侯府上空有紫气萦绕，是帝王之兆”。
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