贾充自己也多次在司马炎面前表现出对太子的“忠心”，并暗示若两家联姻，自己必将全力辅佐太子。司马炎本就对贾充十分信任，再加上杨艳和荀勖的不断劝说，最终竟同意了这门婚事，于泰始八年（公元272年）将贾南风册封为太子妃。婚礼当天，贾南风身着华丽的嫁衣，踏入东宫，谁也不会想到，这个丑陋凶悍的女人，日后会成为西晋的“祸水”。
贾南风成为太子妃后，很快便暴露了本性。她嫉妒心极强，见司马衷身边有宫女怀孕，竟亲手将宫女殴打致死；她还干预东宫事务，甚至暗中篡改司马衷的奏折，帮这个痴呆太子应付司马炎的考核。司马炎得知后，曾一度想要废黜贾南风，可贾充再次动用自己的人脉，联合荀勖、何曾等人，以“太子妃年少，难免有小过，若废黜恐影响皇室稳定”为由，劝说司马炎打消了念头。就这样，贾南风在东宫站稳了脚跟。
西晋太康十年（公元289年），司马炎病逝，太子司马衷即位，是为晋惠帝，贾南风被册封为皇后
永平元年（公元291年），贾南风暗中派人联络汝南王司马亮和楚王司马玮，以“杨骏谋反”为名，召两人率军入京。司马玮接到密令后，迅速率军抵达洛阳，包围了杨骏的府邸。杨骏本是个懦弱无能之辈，面对叛军竟束手无策，最终被乱兵杀死，其家族成员及党羽也被诛杀殆尽，史称“杨骏之乱”。杨骏死后，司马亮入京辅政，可他担心司马玮权势过大，想要剥夺其兵权，这又引起了司马玮的不满。
贾南风见两人产生矛盾，再次从中挑拨。她先密令司马玮诛杀司马亮，待司马亮死后，又翻脸不认人，以“司马玮矫诏杀大臣”为由，将其处死。短短一个月内，西晋的两位重臣（杨骏、司马亮）和一位宗室亲王（司马玮）相继被杀，而贾南风则坐收渔翁之利，将朝政大权牢牢掌握在自己手中。
掌权后的贾南风，更加肆无忌惮。她不仅在后宫中荒淫无度，与太医令程据等人私通，还在朝堂上安插亲信，打压异己。当时的太子司马遹，是司马衷与宫女谢玖所生，并非贾南风之子。贾南风担心司马遹长大后会威胁自己的地位，于是设计陷害太子，先将太子灌醉，让他写下“谋反”的书信，然后呈给司马衷，逼迫司马衷废黜太子，将其囚禁在金墉城。
永康元年（公元300年），贾南风为永绝后患，派人前往金墉城，将太子司马遹毒杀。太子之死，成为了“八王之乱”的导火索。当时的赵王司马伦（司马懿之子），本是贾南风的亲信，却见贾南风已失民心，于是趁机发动政变，率军入宫，将贾南风废黜，囚禁于金墉城。不久后，司马伦又派人给贾南风送去金屑酒，逼其自尽。这个搅动西晋政局十余年的女人，最终落得个身死族灭的下场。
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